撰文 | 胡小话
责编 | 兮
常染色体显性多囊肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一种双肾形成多个进行性增大囊肿的单基因遗传病，现在的观点认为，ADPKD的发生与两个基因PKD1和PKD2的缺陷有关【1】。其中，囊肿上皮增生与c-AMP和c-Myc信号的异常激活是ADPKD典型的病理特征【2，3】。目前针对ADPKD的治疗选择非常有限，临床上只有一种获得FDA批准的药物—Tovlptan (血管加压素受体AVPR2拮抗剂，抑制c-AMP信号激活)。因此，寻找ADPKD新的用药靶点无疑是一项非常紧迫的任务。
近日，来自美国德州大学西南医学中心的Vishal Patel与其合作者在Cell Metabolism上发表了题为A methionine-Mettl3-N6-methyladenosine axis promotes polycystic kidney disease的研究文章，揭示了由甲基转移酶Mettl3介导的m6A RNA甲基化促进多囊肾病发生的分子机制，并提出了甲硫氨酸限制饮食治疗多囊肾病的新思路。
首先，作者分别在Pdk1F/RC-KO (其中一个等位基因包含一个生殖细胞亚等位基因突变，另一个包含体细胞功能缺失突变) 和Pdk1F/F-KO (两条等位基因全敲除) 两种ADPKD小鼠模型的肾脏中均观测到Mettl3和m6A RNA甲基化水平的升高。而进一步的实验结果则表明：Mettl3表达上调要早于囊肿的生成，并且这一现象在四环素诱导的Pkd1-KO小鼠模型中也得到了进一步的验证。因此，这些实验结果说明：PKD1缺失引起的Mettl3和m6A RNA甲基化水平升高可能是导致ADPKD发生的原因，而不是由于囊肿增生所引起的附带现象。
进一步，通过在ADPKD小鼠体内分别过表达或者敲除Mettl3，作者证实了Mettl3高表达和m6A RNA甲基化水平的升高的确是导致多囊肾病的“幕后推手”。那么，Mettl3是如何驱动囊肿增生的呢？借助mRNA甲基化测序（MeRIP-seq）的技术，作者找到了Mettl3两个潜在的靶基因——c-Myc和Avpr2，而这两个蛋白的过度激活在之前的研究中已经被报道会促进多囊肾病的发生【2，3】。于是，作者检测了c-Myc和AVPR2的下游的靶基因 (pCREBP, YAP1) 和信号通路 (c-AMP信号) 的激活状况，证实了Mettl3是通过上调c-AMP和c-Myc信号，促进蛋白质的合成与囊肿的增生，最终导致了多囊肾病的发生。
至此，作者已经基本搞清楚Mettl3促进ADPKD发生的分子机制。那么，能否在此基础上开发出针对ADPKD新的治疗策略呢？由于Mettl3介导的m6A RNA甲基化依赖于Methionine代谢生成的SAM作为甲基供体，因此作者推测Methionine-SAM代谢途径或许会影响Mettl3引起的囊肿增生，于是他们在细胞水平和动物水平分别展开了验证。有趣的是，Methionine和SAM不仅可以为Mettl3提供甲基供体，还可以上调Mettl3以及它下游靶基因c-Myc 和Avpr2的表达。最后，作者发现Methionine限制饮食可以有效的抑制ADPKD模型小鼠的囊肿增生，延缓多囊肾病的进展。
总之，在这项研究中，作者通过构建多种ADPKD的小鼠模型，找到并揭示了甲基转移酶Mettl3介导的m6A RNA甲基化促进多囊肾病发生的分子机制，拓展了我们对m6A RNA甲基化生理与病理功能的认识。更为重要的是，他们的研究为ADPKD带来了新的治疗思路—将Tovlptan与甲硫氨酸限制饮食进行联合使用。另外，Mettl3也有望成为治疗APDKD的一个新靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.024
参考文献：
1. Ramalingam, H., Yheskel, M., and Patel, V. (2020). Modulation of polycystic kidney disease by non-coding RNAs. Cell. Signal. 71, 109548.
2. Kurbegovic, A., and Trudel, M. (2020). The master regulators Myc and p53 cellular signaling and functions in polycystic kidney disease. Cell. Signal. 71, 109594。
3. Sussman, C.R., Wang, X., Chebib, F.T., and Torres, V.E. (2020). Modulation of polycystic kidney disease by G-protein coupled receptors and cyclic AMP signaling. Cell. Signal. 72, 109649.
